Jump to the 2 scientific articles here.
Designer Molecules, the Closure Rule of the Vacuum.Net, and Three Simple Roads to a
Medicine
J.Konstapel,Leiden,10-10-2026.
Aanleiding:Het Parool: van 9 oktober 2026, “Door in Leiden te ‘prutsen’ met moleculen komt een medicijn voor ernstige ziektes een stuk dichterbij”. De onderbouwing staat in het Engelse artikel What Fits, Stays (zie referenties).
Gebruikte blog: Waarom ziekte geen raadsel is
De Leidse chemicus Hermen Overkleeft kreeg op 7 oktober de Spinozapremie van € 1,5 miljoen. Hij maakt al 25 jaar kleine suikermoleculen met een kleine aanpassing. In zijn kast staan er 7.000, gedroogd, in potjes. Wie mailt, krijgt een beetje opgestuurd tegen verzendkosten.
Uit dat werk komen nu drie medicijnen voort. Eén ervan zit in een late testfase en kan eind 2027 in gebruik zijn.
De krant brengt het als een succesverhaal van geduld. Dat is het ook. Maar er staat meer in. In het artikel staan vier vondsten die samen laten zien dat medicijnen maken anders kan dan het nu gebeurt. Eenvoudiger, en met minder omweg.
De vier vondsten
Een molecuul dat leest. Een markermolecuul blijft plakken aan één bepaald enzym. Zo is dat enzym live te volgen in de cel. De cel merkt er niets van.
Een molecuul dat afremt. Bij sommige erfelijke stofwisselingsziekten werkt één enzym te traag. De rest van de cel werkt door. Het gevolg is ophoping. Overkleeft repareert het trage enzym niet. Hij remt de twee enzymen die ervoor staan. De hele lijn gaat langzamer. De klachten nemen af.
Een molecuul dat uitschakelt. Andere moleculen zetten een schadelijk enzym helemaal stil. Dat is de basis voor middelen tegen sommige bloedkankers en auto-immuunziekten.
Een molecuul dat zelf vond. Eén molecuul was gemaakt voor een heel ander eiwit. Het bleef ook plakken aan een enzym waar kankeronderzoekers al tientallen jaren naar zochten. Het lichaam heeft 20.000 soorten eiwitten. Niemand had dit ontworpen.
Wat er werkelijk gebeurt
De vier vondsten zijn te lezen met één regel uit de Vacuum.Net-theorie. Het beeld is een visnet. Draden kruisen in knopen. Elke knoop heeft één van drie waarden: +1, 0 of −1. Drie knopen naast elkaar vormen een venster. Een venster is gesloten als de drie waarden samen een veelvoud van drie zijn. Een open venster draagt spanning.
Van de 27 mogelijke vensters zijn er 9 gesloten. Drie zijn gelijkvormig: drie keer dezelfde waarde. Dat is de vorm van een kristal. Zes zijn verschillend: +1, 0 en −1 in een of andere volgorde. Die vorm kan blijven draaien en toch gesloten blijven. Dat is de vorm van leven.
Met die regel krijgen de vier vondsten hun plaats.
De marker is een meting. Het lichaam toetst zichzelf de hele dag. Past iets, dan blijft het. Past het niet, dan wordt het opgeruimd. Wordt het niet gelezen, dan gebeurt er niets. In dat derde geval zit ziekte. Een traag enzym wordt niet opgeruimd, want niets leest zijn tempo. De marker maakt het leesbaar.
De rem herstelt de maat. De rekensom is eenvoudig. De aanvoer biedt elke stap één venster aan. Het trage enzym sluit er één per drie stappen. Elke stap blijft dus twee derde venster open. Na 300 stappen liggen er 200 open vensters. Dat is de ophoping waar de patiënt ziek van wordt. Rem de aanvoer af tot één venster per drie stappen, en de stapel groeit niet meer. Het enzym is nog even traag. Alleen de maat klopt weer.
Dat Overkleeft twee enzymen remt, past in de regel. Staan twee waarden van een venster vast, dan is er precies één waarde die het sluit.
De uitschakelaar is een vaste knoop. Een vaste knoop sluit in een draaiend venster één op de drie stappen. De buren stoppen met draaien. Dat is het verkeerde middel waar iets levends moet blijven draaien. Het is het juiste middel waar het draaiende zelf de afwijking is.
De toevalstreffer is geen toeval. In het net blijft alleen wat past. Het molecuul paste, dus het bleef. De cel deed in één keer de zoektocht die het ontwerpen in tientallen jaren niet had opgeleverd.
Drie eenvoudige wegen
1. Eerst passen, dan ontwerpen
De gangbare weg kiest eerst een doelwit. Daarna wordt er één sleutel voor dat ene slot ontworpen. Elk paar wordt apart getest.
Tel de paren. 7.000 moleculen tegen 20.000 eiwitten geeft 140 miljoen paren.
De omgekeerde weg biedt één sleutel aan levend weefsel aan. In dat weefsel zitten alle 20.000 sloten tegelijk. De marker laat zien waar de sleutel bleef. Eén proef dekt 20.000 paren. De hele kast kost 7.000 proeven, geen 140 miljoen.
De middelen zijn er. De sleutels staan in Leiden in potjes. Ze gaan per post. Eén sleutel namaken uit de publicaties kost ongeveer een jaar. Wat ontbreekt is een kaart: welke sleutel sluit waar, in welk weefsel. Dat is een tabel van metingen. Het is klein werk naast een ontwerpprogramma.
2. Eerst de maat, dan de stof
De rem werkt via tempo. Tempo is op meer plaatsen in te stellen.
Komt de aanvoer uit voedsel, dan is de maaltijd de rem. Bij de stofwisselingsziekte PKU gebeurt dat al sinds 1953. Het enzym blijft levenslang traag. De aanvoer wordt aan tafel verlaagd. Het kind groeit gezond op.
Maakt het lichaam de aanvoer zelf, dan is een molecuul nodig. Dat geldt voor de ziekten uit het artikel.
De volgorde ligt daarmee vast. Eerst de dag: licht en donker, slaap, het tijdstip van de maaltijd, heel voedsel. Pas daarna de stof, op de plek waar de dag niet bij kan.
3. Eerst de toestand, dan de stof
De theorie zegt dat een maas de toestand van zijn omgeving zet. Het tempo volgt. Daarvoor bestaan drie metingen.
- Een atoom in een kooi van zestig koolstofatomen vervalt 0,83% sneller.
- Een scheikundige reactie tussen twee spiegels verliep tot 5,5 keer trager. Er werd geen licht toegevoerd.
- Het enzym pepsine werkte tussen twee spiegels ongeveer 4,5 keer trager.
Leg de laatste meting naast de rekensom van de rem. Daar was een factor drie nodig. Gemeten is 4,5. De grootte klopt.
Op deze weg is het medicijn geen molecuul. Het is een maas: een structuur die het tempo zet zonder iets toe te voegen. Er wordt niets geslikt. Er hoeft niets te worden afgebroken.
Deze weg is niet af. De metingen zijn gedaan in een laboratoriumopstelling, niet in weefsel. Herhalingen van eerdere metingen gaven wisselende uitkomsten. Eén getal staat open: hoeveel een maas het tempo van een enzym in een levende cel verschuift.
Voor wie
De ziekten uit het artikel zijn zeldzaam en erfelijk. Ze treffen vooral jonge kinderen, in de hersencellen. Een kind verliest maand na maand wat het had geleerd. Ouders leven jaren met een naam voor de ziekte en zonder behandeling.
Voor hen telt de eerste weg het zwaarst. Die verkort het vinden. De tweede weg telt voor de veel grotere groep bij wie de maat verloren ging door de dag die zij leven, niet door een erfelijk enzym.
Het toetsen in mensen blijft. Dat is het trage en dure deel. De drie wegen verkorten de zoektocht die eraan voorafgaat. De zorgvuldigheid waarmee een kind iets nieuws krijgt, vervangen zij niet.
Wat Leiden al heeft
Overkleeft nam een ongewoon besluit. Alle moleculen worden gedeeld. Een onderzoeker uit een arm land krijgt hetzelfde monster als een onderzoeker uit een rijk land. Soms betaalt Leiden ook de verzending.
Dat is meer dan vrijgevigheid. Passen vraagt veel pogingen in veel weefsels. Een sleutel die gedeeld wordt, wordt vaker geprobeerd dan een sleutel die iemand bezit. Delen is de voorwaarde voor de eerste weg.
De kast met 7.000 potjes is daarmee een bibliotheek. De marker is het leesinstrument. Wat ontbreekt, is de kaart.
Referenties
Konstapel, J. (2026). What Fits, Stays: Designer Molecules, the Closure Rule of the Vacuum.Net, and Three Simple Roads to a Medicine. Constable Research, Leiden, 10 oktober 2026. Waarom lezen? De volledige onderbouwing van deze blog, met alle berekeningen uitgeschreven: de plaats van suiker, DNA, enzym en cel op de ladder, de rekensom van de rem en de telling van de paren. Leesadvies: deel 3 voor de ladder, deel 5 voor de drie wegen, deel 7 voor wat geteld, gelezen en open is.
Van Agteren, P. (2026). “Door in Leiden te ‘prutsen’ met moleculen komt een medicijn voor ernstige ziektes een stuk dichterbij.” Het Parool, 9 oktober 2026. Waarom lezen? De aanleiding. De vier vondsten in de eigen beelden van de onderzoeker: de assemblagehal, de flessenfabriek, de potjes in de kast. Leesadvies: de passage over de rem en de passage over de toevalstreffer.
Konstapel, J. (2026). Eli Lilly in Valkenburg: wat de dieetpillenfabriek echt doet. constable.blog, 1 oktober 2026. Waarom lezen? Legt de rekenregel uit die hier wordt gebruikt, en laat zien wat een vaste knoop doet in een levend net. Deze blog is het tegenstuk: een rem die de maat herstelt tegenover een pil die het eigen signaal vervangt. Leesadvies: het deel “Een andere manier van kijken: sluiting”.
Konstapel, J. (2026). Waarom ziekte geen raadsel is. constable.blog, 16 september 2026. Waarom lezen? De toets met drie uitkomsten, en ziekte als wat niet gelezen wordt. De marker uit deze blog krijgt daar zijn plaats. Leesadvies: het deel “Eén net, één toets”.
Konstapel, J. (2026). Transmutation: Chemical Elements on Demand. constable.blog, 9 oktober 2026. Waarom lezen? De stelling dat een maas de toestand zet en het tempo volgt, met de metingen gescheiden naar hun status. De derde weg rust erop. Leesadvies: paragraaf 6.2 over de koolstofkooi.
Witte, M. D., Kallemeijn, W. W., Aten, J., e.a. (2010). “Ultrasensitive in situ visualization of active glucocerebrosidase molecules.” Nature Chemical Biology 6, 907–913. Waarom lezen? Een marker zoals in deze blog beschreven: hij blijft aan één enzym plakken en maakt het zichtbaar in de levende cel. Leesadvies: eerst de afbeeldingen.
Cravatt, B. F., Wright, A. T. & Kozarich, J. W. (2008). “Activity-based protein profiling: from enzyme chemistry to proteomic chemistry.” Annual Review of Biochemistry 77, 383–414. Waarom lezen? De algemene methode achter de eerste weg: één molecuul aanbieden aan een hele cel en aflezen waar het blijft.
Wu, L., Jiang, J., Jin, Y., e.a. (2017). “Activity-based probes for functional interrogation of retaining β-glucuronidases.” Nature Chemical Biology 13, 867–873. Waarom lezen? Een gepubliceerd geval uit het Leidse lab waarin moleculen voor één groep enzymen ook bleven plakken aan heparanase, een enzym dat samenhangt met uitzaaiing. De krant noemt het enzym niet; dit artikel laat zien wat voor soort vondst bedoeld is.
Platt, F. M., Neises, G. R., Dwek, R. A. & Butters, T. D. (1994). “N-butyldeoxynojirimycin is a novel inhibitor of glycolipid biosynthesis.” Journal of Biological Chemistry 269, 8362–8365. Waarom lezen? De eerste formulering van het idee van de rem: repareer het trage enzym niet, vertraag de aanvoer. Vier pagina’s.
Cox, T., Lachmann, R., Hollak, C., e.a. (2000). “Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin to decrease substrate biosynthesis.” The Lancet 355, 1481–1485. Waarom lezen? De rem bij patiënten, mede uit Amsterdam. Laat zien wat het herstellen van de maat voor een mens betekent en hoe lang het duurt.
Bickel, H., Gerrard, J. & Hickmans, E. M. (1953). “Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria.” The Lancet 262, 812–813. Waarom lezen? Twee pagina’s. Eén kind, één dieet, en het bewijs dat de maaltijd de rem kan zijn. Het begin van de tweede weg.
Ohtsuki, T., Yuki, H., Muto, M., Kasagi, J. & Ohno, K. (2004). “Enhanced electron-capture decay rate of ⁷Be encapsulated in C₆₀ cages.” Physical Review Letters 93, 112501. Waarom lezen? Een kooi verandert een tempo met 0,83%. Klein, schoon en onomstreden.
Thomas, A., George, J., Shalabney, A., e.a. (2016). “Ground-state chemical reactivity under vibrational coupling to the vacuum electromagnetic field.” Angewandte Chemie International Edition 55, 11462–11466. Waarom lezen? De reactie die tussen twee spiegels tot 5,5 keer trager verliep. Leesadvies: de figuur met tempo tegen spiegelafstand; het effect verschijnt alleen bij de juiste afstand.
Vergauwe, R. M. A., Thomas, A., Nagarajan, K., e.a. (2019). “Modification of enzyme activity by vibrational strong coupling of water.” Angewandte Chemie International Edition 58, 15324–15328. Waarom lezen? De enige meting aan een enzym: pepsine, ongeveer 4,5 keer trager. Het getal waaraan de derde weg moet worden afgemeten.
Imperatore, M. V., Asbury, J. B. & Giebink, N. C. (2021). “Reproducibility of cavity-enhanced chemical reaction rates in the vibrational strong coupling regime.” Journal of Chemical Physics 154, 191103. Waarom lezen? Een herhaling van een eerdere spiegelmeting die het effect niet terugvond. Laat zien waarom het open getal opnieuw gemeten moet worden, in weefsel.